ºÚÁϳԹÏ×ÊÔ´

POI er en heterogen lidelse med mange ulike Ã¥rsaker der autoimmunitet stÃ¥r for 3-30 % av tilfellene. Den underliggende Ã¥rsaken hos disse kvinnene er et immunologisk angrep pÃ¥ eggstokkene som forÃ¥rsaker funksjonell skade. Den gradvise ødeleggelsen av eggstokkene gir et mulighetsvindu for Ã¥ stoppe immunangrepet med immunterapi. Ã… etablere en sikker autoimmun Ã¥rsaksmekanisme for POI er derfor viktig, men er fortsatt utfordrende ettersom eggstokkspesifikke autoantistoffer ennÃ¥ ikke er identifisert, noe som understreker et behov for bedre diagnostiske tester.ÌýÌý

Videre er mekanismene for hvordan kjønnshormoner modulerer immunsystemet og pÃ¥virker risikoen for autoimmunitet fortsatt uklare, selv om vi og andre tidligere har vist en høy forekomst av autoimmun sykdom hos kvinner med POI. Ã… utforske endringene i immunsystemet hos unge kvinner i overgangsalderen kan østrogens rolle for utvikling av autoimmune sykdommer avklares.ÌýÌý

Gjennom et tverrfaglig nasjonalt og internasjonalt samarbeid har dette prosjektet som mål å gi unik innsikt i en sykdom med ødeleggende konsekvenser for unge kvinner, avdekke kjønnsspesifikke trekk ved immunsystemet, og bringe diagnostiske verktøy og ny immunmodulerende behandling til klinikken med sikte på å gjenopprette fruktbarhet.

Prosjektets hovedmÃ¥l er Ã¥ forbedre diagnostisk presisjon og behandling av ovariesvikt.Ìý

Dette skal oppnÃ¥s gjennom fire arbeidspakker.Ìý

(1) Identifisere nye autoantigener og autoantistoffer som retter seg mot eggstokkceller hos kvinner med POI - lederÌýAndré Sulen
Ìý

Ã… identifisere autoantistoffer som er helt spesifikke for sykdommen vil gjøre det mulig Ã¥ kunne diagnostisere hvorvidt pasientene har en autoimmun Ã¥rsak bak ovariesvikten raskt og sikkert og legge til rette for korrekt behandling. Vi vil bruke en metode kalt PhiP-seq,Ìýi samarbeid med Mark Anderson (USCF, USA), for Ã¥ identifisere potensielle autoantistoffkandidater i serum fra kvinner med POI. Funn vil bli verifisert i laboratoriesetting. Vi vil ogsÃ¥ sammenligne treff med serum fra menn med autoimmun sykdom for Ã¥ sikre at antistoffene er spesifikke for kvinner for. Hvis vi klarer Ã¥ finne lovende autoantistoffer vil disse utvikles videre for Ã¥ se om de kan brukes til diagnostisering i klinikken

NÃ¥r vi har funnet autoantistoffer vil vi se hvordan deres mÃ¥l (antigener) uttrykkes i cellene. BÃ¥de i hvilket vev, mengde og i forhold til de lokale immuncellene. Dette vil gi oss en økt forstÃ¥else av hvordan sykdommen forløper seg. Vi vil ogsÃ¥ bruke andre organer og offentlige tilgjengelige datasett for Ã¥ finne ut hvorvidt dette er spesifikt for eggstokkcellene.Ìý

(2) Identifisere hvordan østrogenmangel bidrar til patogene veier i autoimmune sykdommer - lederÌýBergithe Eikeland Oftedal
Ìý

For å identifisere østrogens påvirkning på immunsystemet og hvordan dette bidrar til autoimmune sykdommer, vil vi bruke enkeltcelle-RNA-sekvensering, kombinert med in vitro-studier av primære immunceller og flowcytometri-analyse av blodceller fra POI-pasienter. Disse utforskende studiene vil gi innsikt i østrogens rolle i utviklingen av POI og generere nye hypoteser om sykdomsmekanismer. Denne informasjonen er avgjørende for å utvikle nye behandlingsstrategier og vil informere om mulige strategier for immunmodulering for å reversere POI. Den brede screening av cytokiner kan også identifisere nyttige biomarkører for autoimmun POI.

(3) FastslÃ¥ den genetiske bidraget til POI - lederÌýEirik BratlandÌýog Elinor Vogt

Vi vil bruke eksomsekvensering for å finne det genetiske bidraget til POI. Eksomsekvensering gjør det mulig å analysere alle kodende regioner av genomet. Ved å sekvensere eksomet til kvinner med autoimmun POI, kan forskere identifisere genetiske varianter som kan bidra til utviklingen av tilstanden. Dette inkluderer både kjente og nye mutasjoner i gener som er involvert i eggstokkfunksjon og autoimmunitet. Identifisering av slike varianter kan gi innsikt i de molekylære mekanismene bak POI og potensielt avsløre nye terapeutiske mål.

Etter å ha identifisert genetiske varianter gjennom eksomsekvensering, er det viktig å utføre funksjonelle studier for å forstå deres biologiske betydning. Dette innebærer å undersøke hvordan de identifiserte variantene påvirker gen- og proteinfunksjon. For eksempel kan forskere bruke cellekulturmodeller for å studere effekten av mutasjonene på cellevekst, differensiering og overlevelse. Funksjonell validering er avgjørende for å bekrefte at de identifiserte variantene faktisk bidrar til POI og ikke bare er tilfeldige funn.

(4) Immunterapi ved autoimmun ooforitt - lederÌýMarianne ØksnesÌýog Elinor Vogt

Vi har i en tidligere mindre studie i samarbeid med Karolinska Insituttet vist lovende resultater for Ã¥ forbedre fertiliteten hos kvinner med autoimmun POI ved hjelp av immunmodulerende terapi (rituximab).ÌýVi skal nÃ¥ utvide denne studien til en multisenter, dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert studie som undersøker effekten av immunmodulerende terapi hos 40 kvinner med autoimmun POI i Skandinavia.Ìý

Vi hÃ¥per at positive resultater i denne studien vil kunne føre til atÌý denne behandlingen med rituximab skal føre til at det etterhvert blir standard behandling til kvinner med POIÌý